نجح علماء كلية الطب بجامعة هارفارد في استعادة الرؤية لدى الفئران عن طريق إعادة عقارب الساعة إلى الوراء على خلايا العين المسنة في شبكية العين لاستعادة وظيفة الجينات الشابة.
يمثل عمل الفريق ، الموصوف اليوم (2 ديسمبر 2020) في Nature ، أول دليل على أنه قد يكون من الممكن إعادة برمجة أنسجة معقدة بأمان ، مثل الخلايا العصبية للعين ، إلى عمر مبكر.
بالإضافة إلى إعادة ضبط ساعة شيخوخة الخلايا ، نجح الباحثون في عكس فقدان البصر لدى الحيوانات التي تعاني من حالة تحاكي الجلوكوما البشري ، وهو سبب رئيسي للعمى في جميع أنحاء العالم.
وقال الفريق إن هذا الإنجاز يمثل أول محاولة ناجحة لعكس فقدان البصر الناجم عن الجلوكوما ، بدلاً من مجرد وقف تقدمه. إذا تم تكرار هذا النهج من خلال مزيد من الدراسات ، يمكن أن يمهد هذا النهج الطريق للعلاجات لتعزيز إصلاح الأنسجة عبر مختلف الأعضاء وعكس الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة لدى البشر.
قال كبير المؤلفين ديفيد سينكلير ، أستاذ علم الوراثة في معهد بلافاتنيك في كلية الطب بجامعة هارفارد ، والمدير المشارك لـ مركز بول ف. جلين لبيولوجيا أبحاث الشيخوخة في HMS وخبير في الشيخوخة.
يحذر سنكلير وزملاؤه من أن النتائج لا تزال بحاجة إلى تكرارها في دراسات أخرى ، بما في ذلك في نماذج حيوانية مختلفة ، قبل أي تجارب بشرية. ومع ذلك ، يضيفون أن النتائج تقدم دليلاً على المفهوم ومسارًا لتصميم علاجات لمجموعة من الأمراض البشرية المرتبطة بالعمر.
قال سينكلير: “إذا تم التأكيد من خلال مزيد من الدراسات ، يمكن أن تكون هذه النتائج تحويلية للعناية بأمراض الرؤية المرتبطة بالعمر مثل الجلوكوما وفي مجالات البيولوجيا والعلاجات الطبية للأمراض بشكل عام”.
استخدم الفريق فيروسًا مرتبطًا بالغدة (AAV) كوسيلة لإيصال ثلاثة جينات لاستعادة الشباب إلى شبكية عين الفئران – Oct4 و Sox2 و Klf4- والتي يتم تشغيلها عادةً أثناء التطور الجنيني. تُعرف الجينات الثلاثة ، جنبًا إلى جنب مع الجينات الرابعة ، والتي لم يتم استخدامها في هذا العمل ، مجتمعة باسم عوامل ياماناكا.
آثار العلاج
كان للعلاج آثار مفيدة متعددة على العين. أولاً ، شجع على تجديد الأعصاب بعد إصابة العصب البصري في الفئران المصابة بأعصاب بصرية تالفة. ثانيًا ، عكس فقدان البصر لدى الحيوانات المصابة بحالة تشبه الجلوكوما البشرية. وثالثًا ، عكس فقدان البصر لدى الحيوانات المسنة التي لا تعاني من الجلوكوما.
يعتمد نهج الفريق على نظرية جديدة حول سبب تقدمنا في العمر، تحتوي معظم الخلايا في الجسم على نفس جزيئات الحمض النووي ولكن لها وظائف متنوعة على نطاق واسع. لتحقيق هذه الدرجة من التخصص ، يجب على هذه الخلايا قراءة الجينات الخاصة بنوعها فقط. هذه الوظيفة التنظيمية هي من اختصاص الإبيجينوم ، وهو نظام لتشغيل الجينات وإيقافها في أنماط معينة دون تغيير تسلسل الحمض النووي الأساسي الأساسي للجين.
تفترض هذه النظرية أن التغييرات التي تطرأ على الإيبيجينوم بمرور الوقت تجعل الخلايا تقرأ الجينات الخاطئة وتؤدي إلى حدوث خلل وظيفي – مما يؤدي إلى ظهور أمراض الشيخوخة. أحد أهم التغييرات التي تطرأ على الإيبيجينوم هو مثيلة الحمض النووي ، وهي عملية يتم من خلالها ربط مجموعات الميثيل بالحمض النووي. يتم وضع أنماط مثيلة الحمض النووي أثناء التطور الجنيني لإنتاج أنواع الخلايا المختلفة. بمرور الوقت ، تُفقد الأنماط الفتية من مثيلة الحمض النووي ، وتتوقف الجينات الموجودة داخل الخلايا التي يجب تشغيلها ، والعكس صحيح ، مما يؤدي إلى ضعف الوظيفة الخلوية. يمكن التنبؤ ببعض تغييرات مثيلة الحمض النووي هذه وقد تم استخدامها لتحديد العمر البيولوجي للخلية أو الأنسجة.
العلاج الجيني المطبق على تجديد العصب البصري
في الدراسة الحالية ، استهدف الباحثون خلايا الجهاز العصبي المركزي لأنها الجزء الأول من الجسم الذي يتأثر بالشيخوخة. بعد الولادة ، تتراجع قدرة الجهاز العصبي المركزي على التجدد بسرعة.
لاختبار ما إذا كان يمكن نقل القدرة التجديدية للحيوانات الصغيرة إلى الفئران البالغة ، قام الباحثون بتسليم تركيبة معدلة من ثلاثة جينات عبر AAV إلى خلايا العقدة الشبكية للفئران البالغة المصابة بإصابة في العصب البصري.
من أجل العمل ، تعاون لو وسينكلير مع Zhigang He ، أستاذ طب الأعصاب وطب العيون في مستشفى بوسطن للأطفال ، والذي يدرس تجديد العصب البصري والحبل الشوكي.
نتج عن العلاج زيادة مضاعفة في عدد الخلايا العقدية الشبكية الباقية بعد الإصابة وزيادة إعادة نمو العصب بمقدار خمسة أضعاف.
عكس الجلوكوما وفقدان البصر المرتبط بالعمر
بعد النتائج المشجعة في الفئران المصابة بإصابات في العصب البصري ، دخل الفريق في شراكة مع زملائه في معهد شيبنز لأبحاث العيون في ماساتشوستس للعين والأذن بروس كساندر ، الأستاذ المساعد لطب العيون في HMS ، وميريديث جريجوري-كساندر ، الأستاذ المساعد لطب العيون في HMS. لقد خططوا لمجموعتين من التجارب: واحدة لاختبار ما إذا كان المزيج ثلاثي الجينات يمكن أن يستعيد فقدان البصر بسبب الجلوكوما والأخرى لمعرفة ما إذا كان هذا النهج يمكن أن يعكس فقدان البصر الناجم عن الشيخوخة الطبيعية.
في نموذج الفأر من الجلوكوما ، أدى العلاج إلى زيادة النشاط الكهربائي للخلايا العصبية وزيادة ملحوظة في حدة البصر ، كما تم قياسها من خلال قدرة الحيوانات على رؤية الخطوط العمودية المتحركة على الشاشة. ومن اللافت للنظر أنها فعلت ذلك بعد أن حدث بالفعل فقدان الرؤية الناجم عن الجلوكوما.
قال كساندر: “نادرًا ما أظهر العلماء استعادة الوظيفة البصرية بعد الإصابة”. “هذا النهج الجديد ، الذي نجح في عكس الأسباب المتعددة لفقدان البصر لدى الفئران دون الحاجة إلى زراعة الشبكية ، يمثل طريقة علاج جديدة في الطب التجديدي.”
